Megadeth dibetuk oleh Dave Mustaine (vokal/gitar) bersama dengan David Ellefson (bass) dan pemain drum Lee Rausch pada tahun 1983 setelah Dave didepak dari Metallica. Dalam formasi awal ini, Megadeth sempat dibantu oleh Kerry King (gitaris Slayer). Kerry King mundur setelah Megadeth mendapatkan gitaris yang bisa bermain full time, yaitu Chris Poland. Tidak berapa lama, posisi Lee Rausch sendiri kemudian digantikan oleh Gar Samuelson.
Dengan formasi tersebut, Megadeth merilis debut album Killing Is My Business...And Business Is Good melalui Combat Records pada bulan Mei 1985. Walau musiknya masih terdengar kasar dan penuh emosi, namun para kritisi musik sudah mulai memperhatikan band ini dan kemudian mereka pun digaet oleh label rekaman yang lebih besar, Capitol Records. November 1986, Megadeth merilis album kedua Peace Sells...But Who’s Buying? yang terdengar jauh lebih matang. Maret 1988, Megadeth merilis album ke-3, So Far, So Good...So What!? Dengan formasi baru Jeff Young pada gitar dan Chuck Behler pada drum.
Formasi tersebut hanya bertahan satu album saja, karena ketika merilis album ke-4, Rust In Peace (1990), kursi panas pemain gitar dan drum diisi oleh Marty Friedman (ex-Cacophony) dan Nick Menza. Nama terakhir ini adalah teknisi drum Chuck Behler pada tur album SFSGSW. Justru pada album inilah nama Megadeth mulai dikenal luas dan album mereka mendapat sambutan yang sangat positif. Rust In Peace hampir meraih Grammy Award untuk katagori album terbaik tahun 1991 (namun black album Metallica yang mendapatkan penghargaan tersebut). Album Rust In Peace sendiri dianggap oleh para penggemar Megadeth sebagai karya terbaik mereka.
Bulan Juli 1992, Megadeth kembali menggebrak dengan album baru, Countdown To Extinction. Album ini merupakan album Megadeth paling sukses secara komersial. Di Amerika saja, mereka hanya memerlukan waktu dua bulan untuk mendapatkan sertifikasi platinum untuk penjualan album ini. Secara kualitas, musik Megadeth di album ini jauh lebih rapi daripada album-album sebelumnya. Dua tahun kemudian tepat pada malam perayaan Halloween tahun 1994, Megadeth kembali dengan album baru, Youthanasia, yang peluncurannya dikemas dalam acara MTV’s Night of The Living Megadeth. Album ini mendapatkan sertifikasi platinum pada bulan Januari 1995 untuk penjualan di Amerika saja.
Tahun 1997, Megadeth merilis album ke-7, Cryptic Writings, bersama produser Dann Huff yang sebelumnya lebih dikenal sebagai pemusik country. Pada bulan Juli 1998, Nick Menza resmi mundur dari Megadeth dan posisinya kemudian digantikan oleh Jimmy DeGrasso. Pada bulan Agustus 1999, album studio ke-8 Megadeth, Risk, resmi dirilis. Pada awal tahun 2000, Marty Friedman mundur dari Megadeth dan posisinya digantikan oleh Al Pitrelli (ex-Savatage). Pada tahun ini juga Megadeth melepas kontrak dengan perusahaan rekaman Capitol Records yang ditandai dengan rilis album kompilasi Capitol Punishment: The Megadeth Years dengan tambahan dua lagu baru sebagai debut awal Al Pitrelli. Selepas dari Capitol Records, Megadeth mengikat kontrak dengan Sanctuary Records. Bulan Mei 2001, album The World Needs A Hero resmi dirilis. Kali ini, mereka melakukan tur dunia mulai Juni hingga Agustus (bahkan sempat bermain di Medan pada akhir Juli 2001) dan tur di Amerika pada bulan September bersama Endo dan Iced Earth. Pada bulan November, Megadeth memainkan dua konser terakhir mereka di Arizona yang sekaligus diabadikan dalam format CD dan DVD, yang kemudian dirilis pada bulan Maret 2002 sebagai dobel CD, Rude Awakening, yang merupakan album konser resmi mereka yang pertama.
Banyak yang berpendapat bahwa Megadeth telah berakhir ketika Dave Mustaine tidak dapat lagi bermain gitar. Namun pada bulan Maret 2003, Dave Mustaine tiba-tiba muncul dalam suatu acara amal dan memainkan 4 lagu Megadeth secara akustik. Spekulasi mengenai pulihnya kondisi Dave Mustaine pun mulai bermunculan. Bulan Januari 2004, Dave Mustaine mengumumkan kondisi kesehatannya dan rencana kembali ke dunia musik dengan rencana peluncuran album baru serta rilis ulang versi remaster dari album-album lama Megadeth. Informasi berikutnya adalah nama-nama musisi Megadeth “baru” dimana ternyata David Ellefson tidak terlibat dan posisinya digantikan oleh Jimmy Sloas. Sedangkan posisi pemain drum diisi oleh Vinnie Colaiuta serta kembalinya Chris Poland untuk bermain gitar solo pada beberapa lagu.
Pengaruh terbesar musik Megadeth, dalam hal ini Dave Mustaine, adalah musik punk. Demikian seperti diakui oleh Dave Mustaine sendiri dalam salah satu wawancaranya. Raungan gitar yang cepat dan kasar dengan balutan dentuman drum dan bass yang menderu-deru disertai timpalan vokal Dave Mustaine yang kasar dan liar (saat itu) dalam Killing Is My Business... membuat kritisi musik menyebut Megadeth sebagai salah satu grup thrash metal yang memiliki potensi (bahkan di era 80-an disebut-sebut sebagai salah satu dari 4 raksasa thrash metal di kawasan Bay Area Amerika, bersama dengan Metallica, Slayer, dan Anthrax). Ini dibuktikan dengan album Peace Sells.. yang walau thrashy, namun dalam format musik yang lebih rapi. Satu hal yang unik dari formasi dua album pertama ini, gitaris Chris Poland dan drummer Gar Samuelson ternyata bukan murni musisi metal. Mereka sebenarnya adalah musisi jazz/fusion! Entah apakah konsep musik Megadeth di 2 album tersebut bisa disebut merupakan perpaduan metal dengan fusion. Era awal Megadeth juga ditandai dengan gaya slenge’an mereka untuk bermain-main dengan lagu orang lain. Ini dibuktikan dengan memporak-porandakan These Boots Are Made For Walking (album Killing Is My Business...) yang sebelumnya dipopulerkan oleh Nancy Sinatra serta I Ain’t Superstitious (album Peace Sells...) yang dipopulerkan oleh Rod Stewart. Namun justru ketika merekam Anarchy In The U.K. dalam album So Far, So Good. So What!? mereka tampak lebih ‘sopan’. Bukan itu saja, album ini juga terdengar lebih sederhana dalam hal komposisi musik. Bahkan disebut-sebut dengan Megadeth formasi paling lemah. Walau album ini cukup sukses secara komersial (Top 10 best album 1988 versi majalah Kerrang!), namun kualitas produksi album ini banyak yang menyayangkan.
Periode ‘emas’ Megadeth dimulai era Rust In Peace hingga Cryptic Writings yang ditandai dengan bergabungnya dua musisi penuh talenta, Marty Friedman (gitar) dan Nick Menza (drum). Gaya permainan gitar Marty yang halus mengalir seperti aliran air begitu serasi dipadu dengan gaya permainan gitar Dave Mustaine yang cenderung kasar dan cepat. Duet solo Dave-Marty bisa dinikmati dalam Hangar 18, Poison Was The Cure, maupun Lucretia. Album ini juga merupakan album dengan komposisi lagu-2 yang cepat dan rumit. Tidaklah heran Rust In Peace disebut-sebut sebagai karya masterpiece Megadeth. Dengan formasi baru penuh talenta ini, tidaklah heran jika musik mereka mengalami evolusi. Countdown To Extinction mengusung musik yang sangat rapi dan cenderung lebih banyak bermain di mid-tempo. Ini tentu memberikan ruang yang luas bagi Marty untuk berekspresi, dan Dave Mustaine pun memberikan porsi yang sangat besar kepada Marty disini. Evolusi berikutnya bisa dilihat dalam Youthanasia yang terdengar lebih groovy dan crunchy, atau Cryptic Writings yang cenderung song-oriented. Album Risk bisa disebut merupakan album Megadeth yang paling “aneh” dan out of context. Dengan ‘tekanan’ yang sangat besar dari pihak label rekaman dan dibawah ramuan produser yang biasa menangani album-album musik country, album ini bisa dibilang sebagai karya Megadeth yang paling lemah (bahkan dalam konser-2 mereka, lagu-2 era Risk sudah tidak pernah dimainkan lagi). Ketika terjadi pergantian formasi dengan mundurnya Marty Friedman dan masuknya Al Pitrelli, Megadeth sebenarnya memiliki kesempatan untuk kembali ke akar musik mereka melalui The World Needs A Hero, tapi kondisi kesehatan Dave Mustaine mengharuskan Megadeth untuk vakum “sejenak” hingga dirilisnya The System Has Failed.
